Mafia 3 nous raconte l'histoire de Lincoln Argile, un afro-Américain qui vient de revenir de la guerre du Vietnam. Il était un orphelin jusqu'Sammy Robinson, le titulaire de Sammy Bar, adopté lui quand Lincoln a 13 ans. Sammy, son épouse et son fils sont devenus comme une famille pour lui.
Un jour, Sal Marcano offre Lincoln à prendre Sammy place, mais il rejette l'offre. Ce qui a fini par conduire à toute sa famille d'accueil d'être tué, avec Lincoln près de mourir après un grave traumatisme lui-même. Dès que le protagoniste principal est de retour sur ses pieds, il se fixe un nouvel objectif – la vengeance, qu'il tentera de réaliser avec l'aide de ses trois lieutenants, Vito, Cassandra et Burke...
